Παχυσαρκία και καρκίνος ενδομητρίου
Η παχυσαρκία ενοχοποιείται για υπέρταση, διαβήτη, έμφραγμα του μυοκαρδίου,εγκεφαλικό επεισόδιο, καρδιακή ανεπάρκεια,αναπνευστική ανεπάρκεια, Sleep apnea,στειρότητα,ανικανότητα, εκφυλιστική δισκοπάθεια,βουβωνοκήλη, διαφραγματοκήλη, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση,δερματικές λοιμώξεις, σύνδρομο κατάθλιψης και αυτοκτονία. Επίσης αρκετές μελέτες έχουν καταδείξει σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για λευχαιμία,λέμφωμα,μυέλωμα,καρκίνο ενδομητριου, παγκρέατος, προστάτη, μαστού, ήπατος, παχέως εντέρου,νεφρών, οισοφάγου, στομάχου και χοληδόχου κύστεως.
Ο καρκίνος είναι σήμερα η κύρια αιτία θανάτου στις αναπτυγμένες χώρες και, η δεύτερη αιτία στις αναπτυσσόμενες χώρες.
Επιπλέον, τα ποσοστά παιδικής παχυσαρκίας συνεχίζουν να ακολουθούν εκείνα των ενηλίκων και ο κίνδυνος για μετέπειτα εμφάνιση καρκίνου στη ζωή τους είναι σημαντικά υψηλότερος.
Έχουμε πλέον αποδείξεις ότι η αύξηση του BMI συνδέεται έντονα με τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου.
Κάθε αύξηση του ΔΜΣ κατά 5 kg/m2 αυξάνει τον σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του ενδομητρίου μιας γυναίκας κατά 1,59. Ο σχετικός κίνδυνος πρόκλησης καρκίνου της μήτρας για παχύσαρκες γυναίκες (ΔΜΣ, 30-34,9 kg/m2) είναι 2,53. Για γυναίκες νοσηρά παχύσαρκες (ΔΜΣ >40 kg/m2), ο σχετικός κίνδυνος είναι 6,25.
Μια πρόσφατη έρευνα έδειξε ότι το 58% των γυναικών δεν γνώριζαν ότι η παχυσαρκία αποτελεί αυξημένο κίνδυνο πρόκλησης καρκίνου του ενδομητρίου. Τα οιστρογόνα αποτελούν παράγοντα υπερπλασίας των κυττάρων του ενδομητρίου. Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, οι ωοθήκες είναι η πρωταρχική πηγή των οιστρογόνων,ενώ σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ,οι περιφερικοί ιστοί, οι οποίοι περιλαμβάνουν τον λιπώδη ιστό, αποτελούν πρωτογενή πηγή οιστρογόνων. Τα ανδρογόνα μετατρέπονται σε οιστρόνη και οιστραδιόλη από το ένζυμο της αρωματάσης του κυτοχρώματος P450 στο λιπώδη ιστό.
Τα επίπεδα του ενζύμου της αρωματάσης αυξάνονται με την πάροδο των χρόνων και την παχυσαρκία, γεγονός που είναι εμφανές από την αύξηση στην κυκλοφορία των επιπέδων των οιστρογόνων με την αύξηση του ΔΜΣ στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Σε γυναίκες με BMI >30 kg/m2, το ποσοστο της οιστρόνης και της οιστραδιόλης των παχύσαρκων αυξάνεται πάνω από 40%,ενώ σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με BMI, <27 kg/m2,παραμένουν σε κανονικά επίπεδα.
Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις των οιστρογόνων στο λιπώδη ιστό είναι πολύ περισσότερο αυξημένες από τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, ο λιπώδης ιστός αποτελεί όχι μόνο μια πηγή οιστρογόνων, αλλά παρέχει επίσης ένα ιδανικό περιβάλλον για την ανάπτυξη του ευαίσθητου σε οιστρογόνα καρκίνου του ενδομητρίου.
Επιπλέον, τα επίπεδα στον ορό της SHBG , μειώνονται με την αύξηση της παχυσαρκίας.Αυτή η γλυκοπρωτεΐνη, δεσμεύει τα οιστρογόνα και την τεστοστερόνη και αναστέλλει τη δραστηριότητά τους. Ως εκ τούτου, ανεξάρτητα από την de novo σύνθεση, η παχυσαρκία μπορεί να επηρεάσει βιολογικά τα ενεργά επίπεδα αυτών των ορμονών.
Τα οιστρογόνα διεγείρουν την αύξηση των καρκινικών κυττάρων του ενδομητρίου με έμμεση και άμεση ρύθμιση γονιδίων.Μπορούν να συνδεθούν με υποδοχείς και να διεγείρουν γονίδια ευαίσθητα στα οιστρογόνα.Επίσης μπορούν να δρουν και χωρίς τη μεσολάβηση γονιδίων με την ενεργοποίηση κυτταροπλασματικών κινασών.
Η 17β-οιστραδιόλη ενεργοποιεί τα μονοπατια τοσο της φωσφατιδοινοσιτόλη 3 κινάσης όσο και της MAPK(αδενόσινο-μονοφωσφορικη πρωτεινική κινάση),τα οποία σχετίζονται κυτταρικό πολλαπλασιασμό και συχνά είναι υπερενεργοποιημένα σε καρκίνους.
Η άμεση σύνδεση μεταξύ υποδοχέων οιστρογόνων και υποδοχέων κυτταροπλασματικής μεμβράνης συμπεριλαμβανομένων και των υποδοχέων του IGF-I (ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα) και του υποδοχέα του επιδερμικού παράγοντα αύξησης,αποτελεί χαρακτηριστικό παράδειγμα μηχανισμού που συνδέει τα οιστρογόνα με τους καταρράκτες κινασών που διεγείρουν την ενεργοποίηση ογκογονιδίων.
Παρατεταμένη έλλειψη προγεστερόνης,αυξάνει τον κίνδυνο υπερπλασίας του ενδομητρίου και την εξέλιξή του σε καρκίνο. Για παράδειγμα, η ακανόνιστη έμμηνος ρύση και η εκτεταμένη μετεμμηνοπαυσιακή ορμονική θεραπεία με οιστρογόνα σχετίζονται με την αύξηση του κίνδυνου πρόκλησης καρκίνου του ενδομητρίου. Σε προεμμηνοπαυσιακές παχύσαρκες γυναίκες, η έλλειψη της προγεστερόνης, όπως παρατηρήθηκε σε σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS), είναι επίσης πιθανό να συμβάλει στην πρόκληση καρκίνου του ενδομητρίου.
Το 30-70% των γυναικών με PCO είναι παχύσαρκες. Ένα βασικό στοιχείο αυτής της διαταραχής είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη, που επιδεινώνεται από την παχυσαρκία. Μια αυστραλιανή μελέτη γυναικών ηλικίας κάτω των 50 ετών έχει δείξει ότι οι γυναίκες με PCO διέτρεχαν 4 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο πρόκλησης καρκίνου του ενδομητρίου σε σύγκριση με τις γυναίκες που δεν είχαν PCO.
Όταν το PCO προσαρμόστηκε σύμφωνα με τον εκάστοτε BMI, παρέμεινε ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου και συνδέθηκε με >2 φορές αύξηση κινδύνου πρόκλησης καρκίνο του ενδομητρίου.
Τα αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης και η αντίσταση στην ινσουλίνη συνδέονται στενά με την παχυσαρκία. Διάφορες μελέτες έχουν δείξει μια μέτρια σύνδεση του σακχαρώδους διαβήτη με τον καρκίνου του ενδομητρίου. Μόνο η αύξηση των επιπέδων ινσουλίνης δεν μπορεί να αιτιολογήσει τη σύνδεση της παχυσαρκίας και του καρκίνου του ενδομητρίου. Αρκετές πρόσφατες μελέτες,αποδεικνύουν μια σχέση μεταξύ της αντίστασης στην ινσουλίνη με τον κίνδυνο αναπτυξης καρκίνου του ενδομητρίου με τη χρήση αδιπονεκτίνης ως υποκατάστατο δείκτη για την αντίσταση στην ινσουλίνη.
Σε κεντρικού τύπου παχυσαρκία τα επίπεδα της στο πλάσμα είναι σημαντικά ελαττωμένα και εμφανίζουν αρνητική συσχέτιση με την αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης. Σε πιθήκους τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης μειώνονται πριν την εμφάνιση παχυσαρκίας και αντίστασης στην ινσουλίνη, ευρήματα που υποδηλώνουν ότι η ελάττωσή της συμβάλλει στην παθογένεια αυτών των καταστάσεων.
Έχει διαπιστωθεί ότι τα χαμηλά επίπεδα αδιπονεκτίνης σχετίζονται ιδιαίτερα με κίνδυνο πρόκλησης καρκίνου του ενδομητρίου, ανεξάρτητα από τον ΔΜΣ. Ακολούθως, πραγματοποιήθηκε μια μεγάλη, ελπιδοφόρα μελέτη, που χρηματοδοτήθηκε από την παγκόσμια οργάνωση υγείας, για τη σχέση αδιπονεκτίνης και του κίνδυνου πρόκλησης καρκίνου του ενδομητρίου. Αυτή η μελέτη αφενός επιβεβαίωσε ότι τα χαμηλά επίπεδα αδιπονεκτίνης ανεξάρτητα από τον BMI συσχετίζονταν με τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου, και υποστήριξε σθεναρά ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του ενδομητρίου.
Η επίδραση των οιστρογόνων στο ενδομήτριο ενισχύεται περισσότερο σε παχύσαρκα ζώα παρά σε εκείνα με κανονικό βάρος.Η καταστολή που προκαλουν τα οιστρογόνα,στον ανασταλτικό παράγοντα του κυτταρικού κύκλου, του p27Kip1, και στα αντι-πολλαπλασιαστικα γονίδια sFRP4 και RALDH2, είναι πιο έντονη στο ενδομήτριο των παχύσαρκων. Η παχυσαρκία, ως εκ τούτου, αλλοιώνει την ισορροπία μεταξύ των πολλαπλασιαστικών σημάτων που ευνοούν την ανάπτυξη του ενδομητρίου.
Τα επίπεδα του IGF, επίσης, μεταβάλλονται με την παχυσαρκία. Έξι IGF-δεσμευτικές πρωτεΐνες (IGFBPs) συνδέονται και ρυθμίζουν την βιοδραστικότητα του IGF παρεμβαίνοντας στη δέσμευση του υποδοχέα. Παρά το γεγονός ότι η αυξημένη παραγωγή οιστρογόνων αυξάνει άμεσα την σύνθεση του IGF-1, η εμμενουσα υπερινσουλιναιμία έχει ως αποτέλεσμα την μειωμένη σύνθεση των IGFBP1 και 2. Ο IGFBP1 εκφράζεται σε μεγαλύτερο βαθμό από το ανθρώπινο ενδομήτριο. Ως εκ τούτου, η παχυσαρκία συμβάλλει στην ταυτόχρονη αύξηση του κυκλοφορούντος IGF και στη μείωση του IGFBP1 και οδηγεί στην καθαρή αύξηση του βιοδιαθέσιμου IGF-1.
Η Ινσουλίνη και ο IGF χρησιμοποιούν κοινούς μηχανισμούς σηματοδοσίας .Η φωσφορυλιωση της πρωτεινης του υποδοχεα του υποστρώματος ινσουλίνης 1 (IRS-1) οδηγει στην ενεργοποιηση τοσο του μονοπατιου της κινάσης 3 ΡΙ3Κ/AKT/mTOR που ενισχύει την επιβίωση και τον παλλαπλασιασμο των κυττάρων. Η υπερδραστηριότητα της διόδου των ΡΙ3Κ/AKT/mTOR παρατηρείται συχνά στον καρκίνο του ενδομητρίου. Το ογκοκατασταλτικό ογκογονίδιο PTEN αποφωσφορυλιώνει τα υποστρώματα ΡΙ3Κ . Η αδρανοποίηση ή η απώλεια του PTEN παρατηρείται σε >40% του τύπου I καρκίνων του ενδομητρίου. Έτσι, σε συνδυασμό με τα αυξημένα κυκλοφορούντα IGF-1, η απώλεια του PTEN ενισχύει την υπερκινητικότητα της διόδου ΡΙ3Κ/AKT/mTOR και διευκολύνει την ανάπτυξη καρκίνου του ενδομητρίου σε παχύσαρκα άτομα.
Οι γνωστοί βιοχημικοί μηχανισμοί με τους οποίους η παχυσαρκία συμβάλει σε κίνδυνο πρόκλησης καρκίνου του ενδομητρίου οδηγούν σε αρκετές ορθολογιστικές στρατηγικές για την πρόληψη του καρκίνου. Αυτές περιλαμβάνουν παρεμβάσεις συμπεριφοράς, φαρμακευτικές και χειρουργικές, που θα αποτρέψουν ή θα αντιστρέψουν τις ορμονικές και μεταβολικές ανισσοροπίες οι οποίες σχετίζονται με την παχυσαρκία και την αντίσταση στην ινσουλίνη.
Πολλές μελέτες αποδεικνύουν ότι οι γυναίκες που χρησιμοποιούν αντισυλληπτικά χάπια με συνδυασμό οιστρογόνων και προγεστερόνης (OCP) μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου κατά 50%. Έχει βρεθεί ότι τα αντισυλληπτικά χάπια, τα οποία λαμβάνονται από το στόμα, με υψηλότερη δραστικότητα προγεσταγόνων, μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικά για τις γυναίκες με υψηλότερο ΔΜΣ. Η ενδομήτρια συσκευή λεβονοργεστρέλης αποτελεί επίσης μια ελκυστική μέθοδο για την πρόληψη του καρκίνου του ενδομητρίου. Η θεραπεία με προγεστερόνη είναι επίσης συνήθης για τη θεραπεία των γυναικών που έχουν υπερπλασία του ενδομητρίου χωρίς ατυπία.
Η μέτρια φυσική δραστηριότητα σχετίζεται με 33% χαμηλότερο κίνδυνο πρόκλησης καρκίνου του ενδομητρίου.Η διατροφή που είναι πλούσια σε φυτικές ίνες και έχει χαμηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί τη μικρότερη συγκέντρωση βιοδιαθέσιμης οιστραδιόλη σε γυναίκες με καρκίνο του μαστού και σε ταυτόχρονη απώλεια βάρους. Μετά από μια απώλεια βάρους κατά 10%, οι ιστοί εμφάνισαν σημαντικές μειώσεις σε ποικίλες φλεγμονωδεις κυτοκίνες που περιλαμβάνουν: TNFα, IL-6, IL-8.
Στο σύνολό τους, αυτά τα στοιχεία δείχνουν ότι η απώλεια βάρους μειώνει τη φλεγμονή του παχέος εντέρου και αποσυνδέει τις διόδους σηματοδοσίας του καρκίνου, μειώνοντας έτσι τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου. Είναι πιθανό ότι απώλεια βάρους μπορεί να παίξει ένα θεραπευτικό ρόλο στην πρόληψη όλων των ειδών καρκίνου που σχετίζονται με την παχυσαρκία.
Επιδιώκοντας μια συνεχή απώλεια βάρους, η χειρουργική επέμβαση πρόσφατα έχει αποδείξει ότι μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου και την επανεμφάνισή του.Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι οι γυναίκες είναι περισσότερο ευνοημένες από τους άνδρες. Μια μεγαλύτερη μελέτη απέδειξε μειωμένη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου 6596 ασθενείς στις ΗΠΑ, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση γαστρικού bypass.
Επίσης σε μια σουηδική μελέτη, η χειρουργική επέμβαση έχει πιο έντονη προληπτική επίδραση στις γυναίκες από ότι στους άνδρες.Τα δεδομένα αυτά υπογραμμίζουν την βαθιά επίδραση της παχυσαρκίας στον κίνδυνο πρόκλησης καρκίνου του ενδομητρίου και επισημαίνουν ότι η απώλεια βάρους, είτε με την αλλαγή της συμπεριφοράς ή με χειρουργική επέμβαση, είναι κρίσιμης σημασίας για την πρόληψή του.
Η μετφορμίνη είναι ένα αντιυπεργλυκαιμικό φάρμακο, που λαμβάνεται διά στόματος, το οποίο χρησιμοποιείται στη διαχείριση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.Η μετφορμίνη μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα αναστέλλοντας τη γλυκονεογένεση και βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη με την αύξηση της πρόσληψης γλυκόζης. Με βάση τη θετική επίδραση στην αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, η μετφορμίνη αντιπροσωπεύει έναν παράγοντα πρόληψης του καρκίνου του ενδομητρίου και άλλων καρκίνων που σχετίζονται με την παχυσαρκία. Πρόσθετες μελέτες δείχνουν ότι τα προληπτικά και θεραπευτικά οφέλη της μετφορμίνης εμφανίζονται μέσω εξουδέτερωσης της σηματοδοσίας των ΡΙ3Κ/AKT/mTOR.
Έχει αποδειχθεί ότι οι διαβητικοί ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη είχαν ένα σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης του καρκίνου του παγκρέατος, σε σύγκριση με όσους δεν την είχαν λάβει. Η χρήση μετφορμίνης επίσης συνδέεται με τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του προστάτη.
Πρόσφατα, η μετφορμίνη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει περαιτέρω το ένζυμο της αρωματάσης στα λιπώδη στρωματικά κύτταρα.
Έτσι η μετφορμίνη αναστέλλει την τοπική παραγωγή οιστρογόνων στον ιστό στρωματικών κυτταρων και μειώνει τα επίπεδα των οιστρογόνων που παρατηρούνται σε παχύσαρκα άτομα. Η μετφορμίνη έχει αποδειχθεί επίσης ότι αυξάνει τους υποδοχείς προγεστερόνης σε ασθενείς με καρκίνο του ενδομητρίου και με καρκίνο του μαστού.
Τα στοιχεία δείχνουν ότι, με καταλληλη στόχευση ο κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου μπορεί να μειωθεί σημαντικά.
Αν και η επίτευξη και η διατήρηση ενός κανονικού σωματικού βάρους με δίαιτα και άσκηση αποτελεί την ιδανική λύση για την πρόληψη του καρκίνου του ενδομητρίου, η πραγματικότητα της επιδημίας της παχυσαρκίας σε όλο τον κόσμο απαιτεί την ύπαρξη φαρμακευτικής και χειρουργικής εναλλακτικής λύσης για τη μείωση των επιπτώσεων της παχυσαρκίας στον κίνδυνο πρόκλησης καρκίνου του ενδομητρίου
ΚΛΑΔΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ
Μαιευτήρας-Χειρουργός Γυναικολόγος
Υποψήφιος Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Θεσσαλίας