Οι πέρσες σατράπες Μιθριδάτης και Σπιθριδάτης κατείχαν τη μία όχθη του Γρανικού ποταμού, έχοντας υπό τας διαταγάς τους 12.000 πεζούς, 15.000 ιππείς και 5.000 έλληνες μισθοφόρους υπό τον Μέμνωνα τον Ρόδιο. Στην αντίπερα όχθη, ο Αλέξανδρος παρέταξε 30.000 πεζούς και 5000 ιππείς.

Ο Αλέξανδρος είχε ξεκινήσει στις αρχές Μαΐου από την Πέλλα με το στρατό του και στόλο 160 πλοίων με στρατηγούς τους Παρμενίωνα, Φιλώτα, Κράτερο, Κλείτο και Ηφαιστίωνα. Στη Μακεδονία άφησε ως αντικαταστάτη του τον Αντίπατρο με 12.000 πεζούς και 1.500 ιππείς. Δια μέσου της Θράκης φθάνει στον Ελλήσποντο, όπου τον ανέμενε ο στόλος του, ο οποίος διαβίβασε τις δυνάμεις του στη Μικρά Ασία και συγκεκριμένα στην Άβυδο, υπό την εποπτεία του Παρμενίωνα.

Ο Αλέξανδρος αποσπάστηκε για λίγο από το στρατό του για να θυσιάσει στο τέμενος του Πρωτεσίλαου (του πρώτου Έλληνα που εφονεύθη στον Τρωικό Πόλεμο) στην Ελεούντα, ενώ στη συνέχεια μετέβη στο Ίλιον, όπου τέλεσε θυσία στην Αθηνά και αγώνες προς τιμή του Αχιλλέα.

Όταν επέστρεψε στην Άβυδο πληροφορήθηκε από τους στρατηγούς του ότι οι Πέρσες τον ανέμεναν παρατεταγμένοι στην όχθη του Γρανικού. Η θέση τους ήταν πλεονεκτική, καθώς η όχθη του ποταμού ήταν απότομη. Ο Αλέξανδρος μετά από εισήγηση του Παρμενίωνα διαβαίνει τον ποταμό την αυγή της 22ας Μαΐου και επιτίθεται με τη δεξιά του πτέρυγα, της οποίας προΐστατο ο ίδιος, έχοντας εφαρμόσει τη Λοξή Φάλαγγα.

Ο Αλέξανδρος μάχεται μεταξύ των πρώτων. Σε μία στιγμή της μάχης, ο πέρσης σατράπης Σπιδριδάτης υψώνει το ξίφος του για να τον σκοτώσει. Με μία αστραπιαία κίνηση ο Κλείτος αποκόπτει το χέρι του Σπιθριδάτη και σώζει τον Αλέξανδρο. Εν τω μεταξύ, οι περσικές δυνάμεις είχαν υποπέσει σ' ένα σημαντικό τακτικό σφάλμα με καθοριστική σημασία στην έκβαση της μάχης. Είχαν τοποθετήσει τους ιππείς έμπροσθεν των πεζών, με αποτέλεσμα όταν αυτοί άρχισαν να υποχωρούν υπό την πίεση των Μακεδόνων να παρασύρουν τους πεζούς, οι οποίοι βάλλονταν ανηλεώς από τους σαρισοφόρους.

Όσοι επέζησαν τράπηκαν σε φυγή, αφήνοντας μόνους στο πεδίο της μάχης τους έλληνες μισθοφόρους. 2.000 πιάστηκαν αιχμάλωτοι και στάλθηκαν σιδηροδέσμιοι στη Μακεδονία για καταναγκαστικά έργα, επειδή «παρά τα κοινή δόξαντα τοις Έλλησι, Έλληνες όντες εναντία τη Ελλάδι υπέρ των βαρβάρων εμάχοντο», όπως αναφέρει ο Αρριανός. Οι απώλειες των Μακεδόνων ανήλθαν σε 150 άνδρες, ενώ οι Πέρσες έχασαν 4.000 στρατιώτες.

Την επομένη του θριάμβου του, ο Αλέξανδρος διέταξε να ταφούν οι πεσόντες άνδρες του μετά των όπλων τους, αλλά και έλληνες μισθοφόροι κατά τα έθιμα. Διέταξε, επίσης, να αποσταλούν στον Παρθενώνα ως αφιέρωμα 300 περσικές ασπίδες με την επιγραφή «Αλέξανδρος, ο υιός του Φιλίππου και οι Έλληνες πλην των Λακεδαιμονίων από των βαρβάρων των την Ασίαν κατοικούντων».

Η νίκη του Αλέξανδρου καταρράκωσε το ηθικό των Περσών, ενώ άρχισε να δημιουργείται η φήμη περί του αηττήτου του Αλέξανδρου. Η μία μετά την άλλη οι ελληνικές πόλεις της Μικράς Ασίας απελευθερώθηκαν και δημιουργήθηκε ένα προγεφύρωμα, χρήσιμο στον Αλέξανδρο για τη συνέχιση της εκστρατεία του κατά των Περσών.